Fin dalla sua nascita a Gand, il 24 febbraio 1500, Carlo V era stato investito del titolo di Duca del Lussemburgo. Poiche' alla morte di Filippo il Bello, Carlo era ancora minorenne, sua zia Margherita d'Austria fu incaricata della Reggenza dei Paesi Bassi. Dichiarato maggiorenne nel 1515, il giovane Principe raccolse l'eredita' di suo nonno materno Ferdinando il Cattolico (1516) e quello del nonno paterno, Massimiliano d'Absburgo (1519). In questo stesso anno egli fu eletto Imperatore del Sacro Romano Impero. Le terre, appena scoperte in America, appartenevano anche alla Spagna e Carlo V pote' cosi' dire che il sole nel suo regno non tramontava mai.
La situazione con una Spagna cosi' preponderante e minacciosa, provoco' una serie di guerre con la Francia, a causa delle quali il Lussemburgo soffri' non poco. Nel 1542 un'armata francese comandata dai Duchi Carlo di Orléans e Claude di Guise assedio' la fortezza di Lussemburgo, che capitolo' il 1 settembre. Nove giorni piu' tardi esse ricadde nelle mani degli Imperiali, condotti da Renato di Nassau. Ma il 10 settembre dell'anno successivo essa capitolo' di nuovo ed il 28 settembre il Re di Francia Francesco I in persona venne a prenderne possesso. A partire dal dicembre 1543, gli Imperiali ritornarono all'attacco della fortezza, ma dovettero ripiegare. Infine nell'estate 1544, un'armata imperiale comandata da Ferdinando di Gonzaga e dal Conte di Fürstenberg assedio' la citta' che capitolo' il 5 di giugno. La pace fu provvisoriamente ristabilita con la firma, il 18 settembre, del Trattato di Crépy.
Carlo V mori' il 25 ottobre 1555.

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