Non essendovi eredi dell'Arciduca Alberto d'Austria, i Paesi Bassi, con il Ducato del Lussemburgo, ritornarono alla Spagna. Isabella continuo' tuttavia ad amministrarli in qualita' di Governante Generale, nel nome del re di Spagna Filippo IV. Le ostilita' con le Province Unite ripresero dopo una tregua di dodici anni. Dal 1618, i danni della guerra dei trent'anni si abbatterono sulla Germania e interessarono anche il Lussemburgo verso la fine del 1635. Cio' avvenne quando un'armata imperiale, condotta dai Generali Ottavio Piccolomini, Mathias di Gallas e Giovanni di Weerth e composta per la maggior parte da Croati, Ungheresi e Polacchi, devasto' il Ducato, come se essi si fossero trovati in territorio nemico. L'anno successivo fu ancora piu' terribile: bruciando, uccidendo, danneggiando tutto sul loro cammino, la soldatesca, come bestie feroci, obbligo' i paesani a nascondersi nei boschi, dove un grande numero di essi mori' per il freddo e per le privazioni. Alla carestia che ne segui', si aggiunse un'epidemia di peste, decimando coloro che la soldatesca aveva risparmiato: 140 villaggi avevano perduto fino all'ultimo abitante, e di certe localita' non rimase piu' che il nome del luogo. La guerra dei "Trent'Anni" trovo' la sua continuazione nella guerra franco-spagnola del 1648 al 1659. Essa termino' quel medesimo anno (1659) con il "Trattato dei Pirenei", in virtu' del quale, la parte meridionale del Ducato del Lussemburgo (con Thionville, Montmédy, Ivoix-Carignan, Damvillers, Chavency e Marville) fu ceduta alla Francia. Questa fu la prima mutilazione del territorio nazionale lussemburghese.
Filippo IV mori' il 17 settembre 1665.

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